Il piede di Charcot

Introduzione

Il piede di Charcot è una condizione clinica meno comune del piede diabetico. Colpisce i pazienti diabetici con neuropatia periferica, caratterizzata nella sua manifestazione inziale da una condizione infiammatoria che interessa tessuti molli, tendini, legamenti e strutture ossee del piede. La persistenza della flogosi è in grado di determinare un sovvertimento strutturale che nella fase di cronicizzazione della malattia, quando lo stato acuto della flogosi si è risolto, si rende responsabile di gravi deformità del piede. In questa fase le strutture ossee hanno perso i loro originali rapporti articolari ed il piede, nella forma più comune di piede di Charcot, assume un aspetto a dondolo con la comparsa di ulcere tipicamente localizzate al mesopiede.

La patologia si definisce semplicemente “Piede di Charcot” o anche “Neuro-Osteoartropatia di Charcot” (CN, dall’inglese Charcot Neuropathic osteoarthropathy) per mettere in relazione la neuropatia con la patologia osteoarticolare e le deformità del piede.

Anche se storicamente la malattia è stata descritta in altre forme di neuropatia periferica (come quella della tabe dorsale e siringomielia) il piede di Charcot che complica la neuropatia diabetica è oggi la manifestazione clinica di gran lunga più frequente.

Cenni storici

Nel 1831, J.K. Mitchell pubblicò un manoscritto in cui descriveva l’origine spinale dei reumatismi e suggeriva una relazione tra tubercolosi della colonna spinale e artropatia del piede e della caviglia in 12 casi (2). Nel 1864 il figlio di Mitchell, Silas Weir Mitchell, descrisse alterazioni trofiche delle articolazioni relative a danni dei nervi presentate da soldati dell’Unione durante la guerra civile americana (3).

Le prime osservazioni di Jean-Martin Charcot delle artropatie tabetiche furono pubblicate nel 1868 (4). In questo articolo Charcot citava gli scritti di JK ed SW Mitchell e descriveva la manifestazione clinica dell’artropatia tabetica e i suoi sintomi. Charcot parlava di un’ improvvisa e inaspettata artropatia, che spesso iniziava senza una causa apparente; dolori lancinanti agli arti spesso precedevano il disturbo articolare.

Venivano descritti disordini sensitivi, motori e trofici simili a quelli visti oggi in pazienti diabetici. Charcot presentò le sue scoperte nel 1881 al Settimo Congresso Medico Internazionali di Londra.

Durante la sua presentazione egli mostrò un modello di cera di una donna di 60 anni con affezioni artropatiche da atassia motoria, assieme allo scheletro completo e a fotografie dei diversi stadi della malattia. È interessante il fatto che Charcot non descrisse o nominò alcuna artropatia neurogenica del piede o della caviglia. Sir James Paget, Presidente del Congresso, fu così colpito dalla presentazione di Charcot che egli riportò negli atti dell’incontro (“ Rapport du Congrès” pubblicato a Londra nel 1882), che “queste alterazioni delle ossa costituiscono una distinta entità patologica. Esse meritano il nome di “Articolazione di Charcot ”(5).

È importante notare la presentazione allo stesso congresso di un caso da parte di un chirurgo meno noto, Herbert W. Page, che descriveva un’artropatia bilaterale del piede e della caviglia in un caso di tabes dorsalis. Page non esitò ad associare le alterazioni dell’osso e delle articolazioni che aveva osservato in questo paziente con il gruppo delle artropatie tabetiche descritte da JM Charcot. È oggi noto che Page fu la prima persona a descrivere quello che noi oggi conosciamo come “piede di Charcot”, e cioè la deformità del piede associata con la tabe dorsale pubblicata sul British Medical Journal nel 1881. E’ del 1883 la seconda pubblicazione in cui Page presenta la prima descrizione di una deformità del piede ”rocker-bottom” associata ad artropatia tabetica. La prima serie di casi di piede diabetico pubblicata da Charcot e Fèrè (“Pied tabétique”), fu pubblicata nel Novembre del 1883 negli Archives de Neurologie (6). Charcot e Féré presentarono cinque osservazioni di pazienti tabetici con atassia locomotoria, dolori lancinanti e deformità del piede, introducendo il termine pied tabétique per descrivere la distruzione estesa dell’osso e delle articolazioni del piede e della caviglia osservata nei pazienti con tabes dorsalis.

L’associazione tra la malattia di Charcot del piede e della caviglia e il diabete mellito fu stabilita per la prima volta da William Reily Jordan nel 1936 (7). La somiglianza del caso di Jordan con i casi di sifilide, in assenza di conferme sierologiche, portò questi a credere che questa condizione fosse un “processo diabetico di natura trofica neurologica”. L’importanza della forma diabetica di osteoartropatia neuropatica fu stabilita nel 1955 in un rapporto di Donald Miller e William Lichtman. Essi notarono che “mentre il tabes di origine sifilitica è stata in passato la causa più frequente di queste deformità indolori del piede con infezioni complicanti dei tessuti molli, ulcere e osteomielite, il piede diabetico neuropatico sta mostrando adesso un’elevata incidenza”(8).

Epidemiologia

I dati epidemiologici riguardanti questa patologia sono pochi e discordanti.

Dall’analisi di alcuni studi clinici l’incidenza della CN stimata varia tra lo 0.10% ed il 29%. (9)

Quella riportata da Miller (1955), era maggiore nei pazienti diabetici con neuropatia periferica rispetto ai pazienti con altri disturbi neurologici, dei 33 pz con nuovi casi di piede di Charcot, 17 erano diabetici, solamente 4 avevano la sifilide.(10)

Sinha ha riportato una incidenza dello 0.15% in 680 pazienti diabetici che sviluppano CN.(11)

Lavery e coll. hanno riportato, in uno studio condotto su 1666 pazienti, una incidenza totale di casi di Charcot di 8.5/1000 pazienti per anno, mostrando una differenza nell’incidenza tra i pazienti Americani non-ispanici (11.7/1000 pz anno) e Americani-Messicani (6.4/1000 pz anno). (12)

La prevalenza dell’osteoartropatia di Charcot stimata varia tra lo 0.08% ed il 13% (9).

In letteratura non esistono studi epidemiologici di popolazione che consentano di delineare una reale prevalenza della patologia piede di Charcot.

L’attuale prevalenza è probabilmente più elevata di quella stimata. Ancora oggi molti casi di CN non vengono riconosciuti come tali e quindi correttamente diagnosticati.

Una diagnosi errata e/o ritardata è stata riscontrata nel 25% dei pazienti (13).

In una valutazione retrospettiva su pazienti diabetici con piede di Charcot, Pakarinen e colleghi, hanno riportato un ritardo nella diagnosi di tale patologia di circa 29 settimane dalla comparsa dei primi sintomi/segni. La CN era confusa con casi di erisipela, trombosi venosa profonda, gotta, artrite, fratture, osteomielite e tumori. (14)

In molti casi un ritardo nella diagnosi può portare a severe e debilitanti deformità strutturali del piede aumentando il rischio di comparsa di lesioni ulcerative e di interventi di amputazione minore e/o maggiore.

Tan e colleghi hanno infatti proposto di considerare lo Charcot acuto come una “vera emergenza medica”(15). L’attuazione in questa fase di adeguati provvedimenti terapeutici consentirebbe di modificare il naturale percorso di tale deformante patologia.

Fattori di rischio

Potenziali fattori di rischio, in aggiunta alla neuropatia nelle sue differenti manifestazioni, associati alla CN includono: età, sesso, peso, durata di diabete.

Al momento quello che emerge da alcuni studi epidemiologici, è la mancanza di una differenza significativa nella distribuzione di tale patologia tra i due sessi. (16-17)

In pazienti affetti da diabete, l’insorgenza dell’osteoartropatia di Charcot è maggiore tra la V e VI decade di vita, l’età media dei pazienti con tale patologia è intorno ai 57 anni.(11,18)

Il peso corporeo potrebbe essere considerato un potenziale fattore di rischio per l’osteopatia di Charcot poiché il tipico paziente diabetico con tale complicanza è in soprappeso.(19)

Secondo uno studio condotto da Pakarinen il BMI (body mass index) di pazienti con Charcot era rispettivamente di 32.9 kg/m2 per gli uomini e di 34.5 kg/m2 per le donne.(14)

Inoltre Rodney, ha affermato che l’obesità è significativamente associata ad una aumentata incidenza di osteoartropatia di Charcot (pari a 1.5 volte maggiore vs non obesi), come se associata alla neuropatia periferica, l’obesità, moltiplichi il rischio di sviluppare tale complicanza (21 volte obesità in presenza di neuropatia vs 14 volte neuropatia da sola).(20)

La durata di diabete potrebbe associarsi allo sviluppo della CN con relative differenze tra il diabete tipo 1 e quello di tipo 2. I pazienti affetti da diabete tipo 1 hanno una maggiore percentuale di sviluppare la CN a 20-24 anni dall’esordio della malattia, quelli di tipo 2 a 5-9 anni dalla diagnosi di diabete. (21)

In una valutazione retrospettiva di 36 casi di Charcot, il 41% dei pazienti era affetto da diabete tipo 1 con una durata media di malattia di 28 anni, mentre il 59% era affetto diabete tipo 2 con una durata di 14 anni. Il trattamento insulinico era richiesto nell’88% dei pazienti.(14)

Morbilità e mortalità

La CN, riconosciuta ormai da circa 130 anni, rimane una delle maggiori cause di morbilità nei pazienti con diabete mellito. (11,17)

La maggiore causa di morbilità associata alla CN ha la massima espressione nella sua fase cronica caratterizzata da deformità strutturale del piede e da una maggiore instabilità articolare, specialmente se ad essere coinvolta è la struttura tibio-tarsica.

Deformità ed instabilità articolare sono spesso causa di lesioni ulcerative croniche, quindi predisposte a processi infettivi che possono coinvolgere la struttura ossea sottostante e pertanto associate ad una elevato rischio amputativo. (22)

Inoltre soggetti affetti da CN necessitano di un uso più cospicuo di risorse mediche ed un maggiore numero di accessi in ambienti ospedaliero. (23)

L’aspettativa di vita del soggetto diabetico con CN sembrerebbe essere più bassa rispetto alla popolazione generale.

Due studi condotti su pazienti diabetici con Charcot acuto avevano dimostrato una bassa mortalità con nessuna morte in 55 pazienti seguiti per un periodo di follow-up di 92 settimane, due morti in 115 pazienti seguiti per 4 anni. (21)

Un recente studio ha invece dimostrato una sopravvivenza media significativamente più bassa in pazienti con Charcot acuto (7.8 anni) e con lesioni ulcerative non infette (8.4 anni) verso la popolazione generale (22.3 anni p<0.001), senza evidenza di differenze significative tra i soggetti con osteopatia di Charcot e quelli con lesioni ulcerative (3.7 vs 2.7 anni rispettivamente p=0.15).

La mortalità nei pazienti con piede di Charcot è stata del 11%, quella nei soggetti con lesioni ulcerative è stata del 19% ad 1 anno di follow-up; del 41% e del 40% rispettivamente a 5 anni.(24)

Fisiopatologia

La comprensione delle cause della CN risulta molto difficile per numerose ragioni.

La prima è che è una condizione che manca di una univoca e stabilita definizione: non esistono infatti dei markers specifici tipici del processo patologico e quindi mancano dei criteri clinici e/o radiologici definiti su cui basare la diagnosi. La mancanza di criteri standard comporta che la diagnosi si basi su criteri non standardizzati, che dipendono dall’esperienza del clinico che di volta in volta risulta coinvolto; il risultato è che di fronte allo stesso caso clinico, alcuni clinici più esperti potrebbero riuscire a fare diagnosi mentre altri non arriverebbero alle stesse conclusioni. Pertanto, molti casi passano inosservati, soprattutto quando l’estensione del danno è molto limitata.

Inoltre, non esistono modelli sperimentali validi e tutte le teorie che riguardano la patogenesi dipendono interamente dall’osservazione clinica di casi conclamati.

Può essere difficile determinare quali segni riflettano fattori predisponenti alla malattia e quali invece ne siano la conseguenza; questo problema è potenziato dalla rarità della malattia e dalla variabilità della presentazione clinica.

La terza ragione, e forse la più importante, è che non esiste una singola causa, ma una serie di eventi causali che si sovrappongono. L’osteoartropatia neuropatica si verifica per l’influenza di diversi fattori che predispongono alla sua insorgenza o che rendono tale evenienza improbabile. Tali fattori diversi concorrono a determinare non una malattia vera e propria ma un processo, con un comune esito finale. Pertanto, sarebbe più corretto parlare di “Sindrome di Charcot”.

Un fattore che suggerisce la molteplicità di processi patologici è la somiglianza della presentazione del quadro clinico con altre malattie che hanno in comune solo un certo grado di denervazione periferica. L’osteoartropatia infatti si può sviluppare potenzialmente in tutti i pazienti portatori di patologie neurologiche caratterizzate da neuropatia periferica, con conseguente perdita dei fisiologici meccanismi protettivi delle articolazioni.

Con la progressiva riduzione nel tempo dei casi di sifilide terziaria, il diabete mellito è attualmente divenuto la causa principale di artropatia neuropatica.

Nonostante questo, ancora oggi la sifilide, la lebbra, la siringomielia, la spina bifida, il mielomeningocele, l’alcoolismo cronico, lesioni e compressione del midollo sono, dopo il diabete mellito, le patologie più frequentemente associate a questa progressiva distruzione osteoarticolare (11,25).

Condizioni patologiche che riproducono le medesime alterazioni radiografiche dell’osteoartropatia di Charcot sono l’artite acuta, l’artrite psoriasica, l’osteoartrite, l’osteomielite, i tumori dell’osso e la gotta (26).

Tuttavia le caratteristiche della alterazioni articolari, la sede e l’età del paziente possono essere di aiuto nel formulare la corretta diagnosi.

La causa in assoluto più frequente di osteoartropatia neuropatica nell’adulto è il diabete mellito, seguito dalla sifilide e la siringomielia; mentre la spina bifida e il mielomeningocele sono le cause prevalenti nel bambino. Tuttavia il tipo di denervazione non è uniforme: nella tabe dorsale interessa le colonne dorsali con perdita del dolore profondo, della sensibilità vibratoria e propriocettiva, ma lascia intatte la sensibilità tattile fine e il dolore superficiale. La siringomielia colpisce più frequentemente la regione spino-talamica con alterazione del dolore superficiale e della sensibilità tattile fine, mentre la funzione delle colonne dorsali è spesso conservata.

Il dolore profondo nella neuropatia diabetica distale e simmetrica è spesso conservato: questo spiega perché alcune volte l’osteoartropatia di Charcot in fase acuta si presenta con un certo grado di dolore.

Il tentativo di correlare l’insorgenza di osteoartropatia di Charcot con il grado di denervazione osservato nel diabete non ha portato a risultati consistenti (27,28). Pertanto non c’è un singolo aspetto identificato di danno del nervo che di per sé possa spiegare perché tale condizione colpisca solo una piccola minoranza di diabetici con neuropatia periferica distale e simmetrica.

Storicamente sono state formulate due teorie inizialmente contrapposte che spiegavano la patogenesi dell’OC: la teoria tedesca o neurotraumatica attribuita alla scuola di Volkmann (29) e la teoria francese o neurovascolare attribuita a Charcot (6).

La prima suggerisce che articolazioni insensibili siano sottoposte a traumi ripetuti durante il mantenimento della stazione eretta e durante la deambulazione, con conseguenti fratture, complicate da deformità dopo la guarigione (30). L’OC quindi è scatenata da un evento traumatico iniziale di osso, articolazioni, legamenti e/o inserzioni tendinee su un piede insensibile che manca del riflesso di protezione dal trauma e dal carico. Pertanto i microtraumi della deambulazione superano la capacità di guarigione dei tessuti con un danno macroscopico finale che include fratture e dislocazioni (31). A conferma di tale teoria, nel 1917 Eloesser sezionò le radici posteriori del midollo di 42 gatti; dopo un’osservazione di tre anni, la maggior parte di essi aveva sviluppato un’osteoartropatia di Charcot. Dal momento che le proprietà dell’osso, compreso il “punto di rottura”, non erano modificate, egli concluse che il trauma fosse il fattore principale nella genesi dell’osteoartropatia (32).

Alle base della teoria neurotrofica o neurovascolare c’è il concetto formulato da Charcot di una regolazione trofica “nutritiva” delle ossa e delle articolazioni, mediata dal midollo spinale, riguardo l’eziologia dell’artropatia manifestata da pazienti atassici. Charcot credeva che le lesioni del midollo spinale, particolarmente quelle della materia grigia, fossero responsabili dei disturbi della cute, dei muscoli, delle ossa e articolazioni, associate comunemente alle artropatie luetiche (33).

La teoria neurovascolare o neurotrofica suggerisce che la neuropatia autonomica determina un danno del controllo vasomotorio con apertura degli shunts artero-venosi e iperemia; questo aumento di flusso sarebbe responsabile del riassorbimento dell’osso, dell’osteopenia e della debolezza dell’osso. Pertanto, su quest’osso molto fragile, sia spontaneamente che per traumi minori, si sviluppano microfratture e dislocazioni. La teoria neurovascolare ha suscitato molto interesse nel corso degli anni anche se non è stato possibile dimostrare alcuna evidenza della veridicità di tale teoria al di fuori di studi osservazionali (34). Johnson nel 1966, osservando pazienti allettati con lesioni spinali, trovò evidenze radiografiche di osteolisi e suppose che ci fosse un riflesso ipervascolare conseguente al danno centrale del simpatico responsabile di un eccessivo riassorbimento dell’osso e quindi di un indebolimento dello stesso che poteva determinare l’artropatia di Charcot (34,35). In supporto a questa teoria, Edmonds et al. hanno riscontrato un significativo aumento di accumulo di isotopi alla scintigrafia nell’osso di pazienti affetti da OC in fase acuta in confronto con pazienti neuropatici senza la malattia. Gli autori attribuivano questa aumentata captazione alla denervazione simpatica (36). Altri autori hanno riscontrato lo stesso pattern di captazione in pazienti affetti da CN in fase acuta, ma lo attribuivano alla distruzione dell’osso conseguente a un proceso infiammatorio acuto (37).

Sebbene queste teorie possono essere attraenti, non sono in grado di spiegare alcuni aspetti della malattia e in particolar modo la correlazione con la neuropatia. In effetti la CN e’ spesso unilaterale mentre la neuropatia diabetica è simmetrica, la CN è nella maggiorparte dei casi un processo autolimitante, mentre la neuropatia è una complicanza cronica e, infine, mentre la neuropatia è una complicanza relativamente comune nel paziente diabetico, la CN e’ quadro relativamente raro. Inoltre nessuna spiega il ruolo giocato dall’infiammazione. Charcot era consapevole del ruolo che rivestiva l’assenza di dolore e l’alterata biomeccanica del piede nella patogenesi, ma egli sottolineò anche che l’insorgenza della malattia era caratterizzata da una fase infiammatoria acuta (4). Questa infiammazione acuto lo portò a speculare che, oltre alla conseguenze motorie e sensitive della denervazione periferica, ci dovesse essere un’alterazione di flusso all’osso e quindi un’anomalia “trofica” dell’osso. Questo aspetto potenziale della patogenesi è stato largamente ignorato per tutto il XX secolo, a dispetto dell’evidenza clinica di uno stato infiammatorio acuto.

Recentemente si è focalizzata l’attenzione sul legame fra OC e infiammazione. Jaffcoate ha formulato l’ipotesi che nell’OC ci sia uno stato di “dis-infiammazione” (38), cioè una risposta infiammatoria locale prolungata ed esagerata in risposta ad uno stimolo infiammatorio. Tale stimolo infiammatorio può derivare da un trauma accidentale, più o meno riconosciuto dal paziente, ma in alcuni casi da interventi chirurgici sul piede inclusi interventi di rivascolarizzazione (39) o procedure ortopediche (40); è possibile, ma molto difficile da dimostrare, che l’OC possa essere scatentata anche da pregressa ulcera o infezione (compresa l’osteomielite) (41).

L’infiammazione è mediata dal TNFα e altre citochine infiammatorie e anti-infiammatorie che sono prodotte dai macrofagi attivati e altre cellule immuni (42). La produzione e il rilascio di citochine è parte di una risposta vantaggiosa del sistema immune dell’ospite per neutralizzare patogeni e favorire la guarigione. Tuttavia i meccanismi immuni che sottendono la risposta infiammatoria devono essere estremamente ben bilanciati per prevenire il deleterio effetto di una iperproduzione di TNF alfa e altre citochine che può determinare infiammazione sistemica e danno tissutale secondario (43).

L’espressione di queste citochine infiammatorie, soprattutto del TNF è strettamente associata con l’aumentata espressione di altre citochine: il sistema RANK/RANKL/OPG.

Il RANKL (receptor activator of NF-kB ligand) è una proteina appartenente alla superfamiglia dei recettori del TNF, è prodotta da osteoblasti, cellule stromali, linfociti T, cellule endoteliali e fibroblasti; è presente in forma di proteina transmenbrana ed in forma solubile; il RANKL è sufficiente per l’osteoclastogenesi ed è un’essenziale citochina per gli osteoclasti.

Il RANK (Receptor activator of NF-kB) appartiene alla superfamiglia dei recettori del TNF (tumor necrosis factors); è espresso sulla superficie degli osteclasti e dei loro precursori, sulle cellule dendritiche, sui linfociti T attivati, sulle cellule endoteliali e sui monociti/macrofagi.

Il legame RANKL-RANK stimola l’espressione del fattore nucleare (NF) kB che ha una varietà di ruoli tra cui quello di indurre la maturazione dei precursori degli osteoclasti in osteoclasti maturi.

Pertanto il RANKL stimola l’osteoclastogenesi e inibisce l’apoptosi degli osteoclasti.

Allo stesso tempo l’NF-kB induce l’aumentata espressione dell’osteoprotegerina (OPG), una glicoproteina secreta dagli osteoblasti e dalle cellule stromali che agisce come recettore esca per il RANKL per neutralizzare i suoi effetti ed evitare un’eccessiva osteolisi. OPG mRNA è espresso in numerosi altri tessuti quali: cuore, polmone, fegato, rene, intestino, tiroide, midollo spinale e arterie. L’omeostasi dell’osso è quindi raggiunta dal bilanciamento del riassorbimento effettuato dal RANKL e il blocco del RANKL da parte dell’OPG.

RANKL e OPG hanno anche effetti sul sistema immunitario: ad esempio, i linfociti T attivati posso produrre RANKL e attivare così direttamente gli osteoclasti ( come accade nell’artrite reumatoide) (44-46).

L’aumentata espressione di questo sistema di citochine è associata a una fragilità dell’osso e alla tendenza quindi a fratture e microfratture evidente in una varietà di condizioni cliniche associate con l’osteopenia come l’ osteoporosi indotta da glucocorticoidi, il morbo di Paget, le artriti infiammatorie, alcune neoplasie (mieloma)(47,48).

E’ stato dimostrato che nell’OC in fase acuta esiste uno sbilanciamento tra l’attività degli osteoclasti e degli osteoblasti, con un’eccessiva attività degli osteoclasti e conseguente riassorbimento osseo. Edmonds ha dimostrato che in pazienti con OC in fase acuta esiste un aumento significativo dei markers di riassorbimento osseo (telopeptide carbossi-terminale del collagene di tipo 1- 1CTP) rispetto a pazienti con osteoartropatia cronica, diabetici senza OC e controlli sani; mentre la concentrazione di un marker di neoformazione ossea degli osteoblasti (propeptide carbossi-terminale del procollagene-P1CP) non subisce particolari variazioni in nessuno dei quattro gruppi (49). Questo suggerisce che nell’OC in fase acuta esiste un’eccessiva attività osteoclastica senza un concomitante aumento dell’attività degli osteoblasti. A conferma di questa sbilanciata attività, esiste uno studio immunoistochimico effettuato su biopsie ossee di pazienti con OC in cui si esamina la reattività cellulare ad alcune citochine infiammatorie che mediano il riassorbimento osseo ( TNF-α, IL-1, IL-6) e si dimostra che gli osteoclasti di questi pazienti presentano un’alta reattività a tali citochine (50).

Un altro elemento a sostegno del fatto che il riassorbimento osseo che si verifica in fase acuta sia mediato dalla sovra espressione del sistema RANK/RANKL, è che lo stesso sistema di citochine è coinvolto nella calcificazione delle cellule muscolari lisce della tunica media delle arterie di piccolo e medio calibro (sclerosi di Monckeberg) di comune riscontro nei diabetici neuropatici (51-54). L’aumentata espressione del RANKL stimola la calcificazione arteriosa inducendo l’apoptosi delle cellule muscolari lisce e la differenziazione di precursori cellulari (cellule muscolari lisce, cellule dell’avventizia, periciti) in cellule con potenziale osteogenico (54); a questo punto acquisiscono la capacità di esprimere l’OPG che serve probabilmente a limitare il processo.

La prevalenza delle calcificazioni arteriose risulta essere del 20% nei diabetici senza neuropatia (55), ma molto più alta nei diabetici con neuropatia (55-57). Nell’OC, comunque, la prevalenza riportata in letteratura è alta, dal 78% al 90% (11, 58). Infatti le calcificazioni arteriose, seppure presenti nei pazienti che svilupperanno l’OC, tendono ad aumentare una volta che si è instaurato il processo. Le calcificazioni arteriose sono associate all’evidenza clinica di denervazione simpatica e sono indotte dalla simpaticectomia terapeutica (35); tuttavia il meccanismo che lega la denervazione simpatica alle calcificazioni arteriose è rimasto oscuro fino a poco tempo fa. Pertanto l’aumentata espressione del sistema RANKL/OPG determina sia l’aumentata osteolisi che la calcificazione arteriosa.

Il nostro gruppo di lavoro ha dimostrato la presenza di un’esagerata risposta infiammatoria nella CN in fase acuta (59). Abbiamo analizzato il ruolo dei monociti dosando il rilascio di citochine infiammatorie e anti-infiammatorie, l’espressione di molecole di superficie che rendono i monociti in grado di attivare il linfociti T e la capacità dei monociti di andare incontro ad apoptosi, un importante meccanismo di omeostasi che contribuisce a regolare l’intensità e la durata della risposta infiammatoria. I pazienti con CN sono stati messi a confronto con diabetici neuropatici e controlli sani. Mentre i diabetici e i controlli sani non producevano spontaneamente citochine pro-infiammatorie ( TNF alfa, IL 1 beta e IL6), i pazienti con CN producevano una limitata, ma dosabile, quantità di citochine pro-infiammatorie, ma non di citochine anti-infiammatorie (IL4 e IL10). Quando attivati, i monociti dei pazienti con CN producevano più TNF alfa, IL 1 beta e IL6 in modo significativo, ma non IL4 e IL10; alla risoluzione del quadro acuto, in questi stessi pazienti si riduceva sia la produzione spontanea che indotta.

Quindi nella CN i monociti periferici hanno un fenotipo proinfiammatorio con aumentata produzione di citochine pro-infiammatorie e ridotta secrezione di citochine anti-infiammatorie. Per quanto riguarda l’espressione di molecole di superficie sui monociti, i monociti dei pazienti con CN mostravano un aumento significativo sia nella percentuale di cellule positive a tali molecole e che nell’intensità dell’espressione. Queste molecole di superficie sono coinvolte nella presentazione dell’antigene al linfocita T; l’aumentata espressione suggerisce che un aumentato segnale arriva alla cellula T che potrebbe alterare la regolazione del processo infiammatorio; inoltre la cellula T attiva il sistema RANKL/OPG e quindi l’osteolisi. Abbiamo dimostrato infine che nei pazienti con OC esiste una ridotta apoptosi delle cellule infiammatorie. Una volta attivati, infatti, i monociti vanno incontro ad apoptosi. L’apoptosi è un importante meccanismo di omeostasi che regola la durata e l’intensità dell’infiammazione; i monociti di questi pazienti presentavano un’aumentata resistenza all’apoptosi. E’ importante sottolineare che il TNF alfa e l’ IL-1 beta proteggono dall’apoptosi: questo significa che i monociti reclutati nel sito infiammatorio riescono a sopravvivere perché restano attivi (59).

Il segno clinico più importante che permette di fare diagnosi di CN è la presenza di infiammazione locale, soprattutto nelle fasi precoci quando la radiografia standard del piede risulta ancora negativa. E’ l’infiammazione dell’osso che è associata ad osteolisi che porta a fratture e dislocazioni (osteolisi infiammatoria) (60). Quando la malattia si stabilizza, i segni dell’infiammazione regrediscono e la normalizzazione della temperatura dell’arto coinvolto rispetto al controlaterale è stato il criterio usato fino ad oggi per autorizzare il paziente a riprendere il carico. Solo recentemente si è compreso che il ruolo centrale giocato dall’infiammazione nella diagnosi e nella terapia riflette semplicemente l’importanza della stessa nell’evoluzione del processo patologico.

E’ interessante notare, comunque, che alla risposta infiammatoria locale correlata alla secrezione di citochine pro-infiammatorie non corrisponde una risposta infiammatoria sistemica: infatti in pazienti con OC in fase acuta presentano normali livelli di leucociti e normali o lievemente aumentati valori di PCR e VES (61).

La risposta infiammatoria acuta dunque è mediata dall’aumentata espressione di citochine infiammatorie; le citochine infiammatorie, quali il TNFα e IL1β, sono causa di un’aumentata espressione del RANKL, con attivazione del fattore nucleare NF-kB, successiva differenziazione e maturazione degli osteoclasti, lisi dell’osso e future fratture o microfratture, con un ulteriore potenziamento del processo infiammatorio.

Dopo una frattura, comunque, il processo infiammatorio è relativamente di breve durata e l’aumento delle citochine infiammatorie avviene nelle prime 48 ore (62); questo probabilmente accade perché di solito il dolore permette di mettere a riposo l’arto e di risaldare la frattura; pertanto il rilascio di citochine infiammatorie si riduce e lo stimolo infiammatorio cessa (63). Ma in mancanza del presidio del dolore, il piede affetto non viene immobilizzato e il trauma della deambulazione comporta un perpetuarsi dell’infiammazione in un circolo vizioso. Questo comporta una progressiva osteolisi documentata nell’OC che aumenta il rischio di nuove fratture e dislocazioni, fintanto che la malattia rimane attiva e non trattata, con due conseguenze: spostamento del carico su altre ossa e articolazioni e inizio della cascata infiammatoria. Pertanto l’immobilizzazione è necessaria non solo per ridurre i traumi su un osso fragile, ma anche per spegnere il processo infiammatorio (37). Quando il processo si è stabilizzato, non è chiaro quali fattori intervengano e perché in alcuni soggetti sia più rapido che in altri.

Il ruolo centrale giocato dall’infiammazione locale e lo stabilirsi di un circolo vizioso pro-infiammatorio, spiega perché la CN è spesso unilaterale (sebbene la malattia coinvolga l’altro arto in ¼ dei casi); spiega perché la malattia si autolimiti una volta che tale circolo vizioso è interrotto e l’osso riacquisisce la propria robustezza. Ma non spiega la rarità della malattia ( colpisce solo l’1% dei soggetti neuropatici). Pertanto esistono dei fattori indipendenti dalla presenza di neuropatia che aumentano il rischio di sviluppare la CN.

Fattori predisponenti

Neuropatia

La neuropatia è un pre-requisito essenziale per l’insorgenza della CN. Infatti, tutte le patologie in cui la CN può verificarsi (diabete, sifilide, siringomielia, lebbra, neuropatia alcolica) sono accomunate da un certo grado di denervazione. Nella metà del XX secolo Foster e Basset (64) e Martin (65) hanno dimostrato che la perdita dell’innervazione simpatica era una caratteristica dell’OC e che era una manifestazione relativamente precoce della neuropatia diabetica (66). Archer e colleghi hanno dimostrato successivamente che la neuropatia diabetica era associata con un’alterata vasocostrizione periferica (67).

Pertanto la neuropatia autonomica con la perdita dell’innervazione simpatica responsabile dell’aumentato flusso periferico è stata ritenuta responsabile dell’insorgenza della CN acuta (68). Comunque, sebbene ci si aspetterebbe che le alterazioni conseguenti alla simpaticectomia funzionale siano bilaterali, la CN si verifica più spesso in un solo arto ed un coinvolgimento simultaneo bilaterale è stato riportato solo nello 0,7% dei casi (69). Un altro aspetto peculiare della CN è che essa si autolimita, aspetto che non correla con la neuropatia autonomica che è irreversibile. La convinzione che la neuropatia autonomica con la denervazione simpatica comporti uno stato “neurotrofico”, vulnerabile e iperemico per ossa e articolazioni nel paziente diabetico, resta molto popolare tra i ricercatori. Ci sono evidenze che mostrano che i pazienti con diabete tipo 1 e neuropatia periferica hanno una maggiore tendenza all’osteopenia (70). E’ ormai dimostrato che la neuropatia autonomica simpatica determini un aumentato flusso periferico (28, 36) e che tale iperafflusso conseguente all’apertura degli shunts artero-venosi avvenga in tutti i pazienti diabetici neuropatici, con o senza CN (71). Comunque nessun autore è riuscito a dimostrare il legame tra la neuropatia autonomica e l’aumentata attività degli osteoclasti conseguente all’iperafflusso periferico (34). Su un campione di 47 pazienti con OC, Pinzur e colleghi hanno rilevato che solo la metà dei pazienti presentava una neuropatia autonomica; invece, tutti e 47 presentavano una neuropatia periferica somato-sensitiva (72). Infatti, solo quest’ultima è considerata un fattore fortemente predisponente per lo sviluppo di CN (11, 73).

Shapiro e colleghi hanno esaminato il flusso periferico e la risposta vasomotoria ( cioè le oscillazioni ritmiche spontanee di arteriole e venule che hanno lo scopo di distribuire il flusso) in tre gruppi di pazienti: diabetici neuropatico con CN, diabetici neuropatici senza CN e controlli sani (70). Nonostante il grado severo di neuropatia riscontrato nei pazienti affetti da CN e nonostante sia i pazienti affetti da CN che quelli affetti da sola neuropatia mostrassero un aumentato flusso basale, solo quelli con CN conservavano la capacità di aumentare ulteriormente il flusso attraverso la vasodilatazione in risposta a uno stimolo termico; questo suggerisce che coloro che sviluppano la CN potrebbero avere uno specifico, forse limitato, difetto di regolazione neurovascolare e sono in grado di montare una risposta infiammatoria; pertanto questa caratteristica potrebbe essere essenziale per lo sviluppo di CN (38). Inoltre, la bassa incidenza di CN riportata tra i pazienti diabetici potrebbe essere spiegata dall’alta prevalenza di malattia macrovascolare che limita la capacità di sviluppare una risposta infiammatoria; l’assenza di arteriopatia periferica come pre-requisito necessario, spiega perché i pazienti che sviluppano la CN sono relativamente giovani (età media 57 anni), di 10 anni più giovani di coloro che si presentano con un’ulcera neuropatica (71). Nella maggior parte dei casi, quindi, è l’ulteriore aumento di flusso nel piede affetto, scatenato da uno stimolo infiammatorio, che è centrale nella progressione del processo e tale iperafflusso è più probabilmente una conseguenza, piuttosto che una causa, della distruzione dell’osso.

Esiste un altro meccanismo attraverso cui la neuropatia può favorire la CN. Recenti studi, infatti, dimostrano che il sistema nervoso periferico interagisce con il sistema immune e che esso gioca un importante ruolo di neuro-immuno regolazione nella difesa dell’ospite (74, 75). Una noxa patogena induce il rilascio di numerosi neuropeptidi da parte del sistema nervoso sensitivo e autonomo che innescano la risposta infiammatoria locale (74, 75). Questi neuromediatori inducono vasodilatazione, aumento della permeabilità e alterata funzione di molte cellule del sistema immune (“infiammazione neurogenica”). Inoltre, un riflesso neuronale locale probabilmente spegne la risposta infiammatoria (mediato dal vago); l’acetilcolina prodotta dal sistema nervoso autonomo può inibire la produzione di citochine infiammatorie come il TNF-α, indicando che il sistema nervoso periferico ha una funzione di doppio controllo immune e svolge un ruolo anche protettivo e riparativo nell’omeostasi tissutale (75, 76). Le fibre efferenti motorie del nervo vago inibiscono, attraverso l’acetilcolina, la produzione di citochine infiammatorie, identificando una non classica funzione immuno-modulatoria e anti-infiammatoria del nervo vago. Il recettore nicotinico alfa-7 media la risposta vagale colinergica anti-infiammatoria, riducendo l’attivazione del fattore nucleare kB che regola il rilascio di citochine. Il legame acetilcolina-recettore alfa-7 da una parte blocca il fattore nucleare kB e quindi il rilascio di citochine infiammatorie, dall’altro favorisce la fosforilazione del recettore JAK2 che induce una risposta anti-infiammatoria. Questo effetto anti-citochine del segnale del recettore alfa-7 è specifico: pertanto in assenza di esso la produzione di TNF-α, endotossine o altri fattori che attivano i macrofagi, culmina nell’attivazione del NF-kB con aumento di citochine infiammatorie (76).

Pertanto, la perdita selettiva di questa funzione colinergica inibitoria potrebbe avere un ruolo nell’insorgenza della CN acuta; si potrebbe ipotizzare che questi pazienti abbiano un sottotipo di neuropatia delle piccole fibre con perdita del controllo inibitorio neurogenico dell’infiammazione, con il risultato di una esagerata e sterile risposta infiammatoria a traumi minori e conseguente riassorbimento osseo. Infine, la neuropatia periferica è causa di una risposta infiammatoria eccessiva ed incontrollata a traumi minori ripetuti anche per la deficitaria azione di alcuni neuropeptidi locali, normalmente elaborati dai nervi periferici, che regolano il rimodellamento osseo: ad esempio, CGRP, VIP, sostanza P (77, 78).

Pre-esistente osteopenia

Molti studi hanno valutato la BMD ( “bone mineral density”) nel diabete e la conclusione generale è che ci sarebbe una tendenza alla osteopenia in sede assiale e distale, ma che non sia marcata e che, inoltre, è più evidente nel diabete tipo 1. Young ha dimostrato che la BMD dell’arto colpito da OC era significativamente più bassa di quella riscontrata nei pazienti diabetici senza OC (28); sebbene ci siano studi che invece non hanno riscontrato tali differenze (79), i risultati di Young erano in linea con quelli di altri ricercatori che hanno rilevato un riassorbimento dell’osso superiore all’81% nei pazienti affetti da CN (80,81). Tutti i pazienti affetti da OC presentavano una neuropatia autonomica cardiovascolare e una riduzione significativa della BMD nel piede affetto. Tuttavia non c’erano differenze nei valori di BMD lombare nei pazienti con e senza OC. In accordo con i riscontri di studi precedenti, Young credeva che la gravità della neuropatia somatosensitiva fosse proporzionata a quella della neuropatia autonomica; inoltre, concludeva che la ridotta BMD in pazienti affetti da OC fosse causa di una ridotta resistenza dell’osso che metteva i pazienti a rischio di fratture, supportando l’asserzione di Edmonds del 1985 (36).

Più recentemente Edmonds ha valutato i pazienti con diabete tipo 1 e con diabete tipo 2 separatamente e ha riscontrato che in entrambi i gruppi è presente una ridotta BMD nell’OC (49). Tuttavia solo i pazienti con diabete tipo 1 presentavano una ridotta BMD nel piede controlaterale sano; pertanto sembrerebbe che l’osteopenia sia pre-esistente all’insorgenza dell’OC nei pazienti con diabete tipo 1 ma non in quelli con diabete tipo 2. Questo dato supporta l’ipotesi di Jeffcoate secondo cui l’OC può svilupparsi in pazienti con normale densità ossea (38).

Qualunque sia il significato della pre-esistente osteopenia, una volta che si è innescato il processo, la densità dell’osso decresce rapidamente nel piede affetto e , in minor misura, anche nel piede contro laterale (82,83). E’ verosimile quindi che l’osteopenia sia piuttosto una conseguenza e non un fattore predisponente all’OC.

Fattori genetici

E’ possibile che alcuni individui abbiano una predisposizione genetica a sviluppare un’OC acuta. In tal caso l’OC potrebbe essere assimilabile al Morbo di Paget in cui è stata identificata una varietà di polimorfismi del gene, tra cui alcuni che hanno un impatto sul sistema RANKL/OPG (84).

In un recente studio italiano, sono stati analizzati i polimorfismi nell’OPG per stabilire se siano coinvolti o meno nella patogenesi della OC. I due polimorfismi includono il polimorfismo G1181C localizzato nell’esone I e il polimorfismo T245G, localizzato nella regione promoter del gene OPG.

I risultati indicano che tra coloro che sono affetti da OC, esisteva un’associazione con l’allele G e con il genotipo G/G del polimorfismo G1181C, quando paragonati ai controlli, e un’associazione negativa con l’allele C e con il genotipo C/C. Per il polimorfismo T245G, c’era un’associazione con il genotipo G/G e l’allele G, e un’associazione negativa con il genotipo T/T e l’allele T nei pazienti con OC quando paragonati ai controlli; la doppia omozigosi era correlata a un elevato rischio di sviluppare OC. Il paragone tra frequenza allelica e frequenza del genotipo non ha messo in evidenza alcuna differenza significativa tra coloro con neuropatia diabetica senza OC e i controlli. Queste scoperte suggeriscono che le variazioni genetiche nella produzione qualitativa e quantitativa di OPG influenzano la suscettibilità all’insorgenza di OC e potrebbe spiegare in parte la differenza tra le prevalenze di neuropatia diabetica e di OC (85).

E’ probabile che ci sia una sottopopolazione di soggetti con diabete e neuropatia distale simmetrica in grado di sviluppare una risposta infiammatoria con rischio aumentato di OC, che potrebbe essere correlata ad aumentata espressione del sistema RANKL/OPG. Ciò conduce sia alla distruzione dell’osso che alla calcificazione delle arterie, due aspetti che caratterizzano l’OC. Alla luce di questo si è ipotizzato che il processo sia scatenato da un evento: trauma, pregressa ulcera, chirurgia del piede, infezione del piede. Fattore comune tra questi eventi è proprio l’innesco di un processo infiammatorio locale. Invece di autolimitarsi, il processo infiammatorio si amplifica, come diretta conseguenza della mancata immobilizzazione dell’arto per la perdita della sensibilità dolorifica. Poiché l’infiammazione persiste, si verifica una progressiva osteolisi con danno alle ossa e alle articolazioni.

Pertanto è probabile che l’aumentata espressione del sistema RANK/OPG predisponga il soggetto con diabete e neuropatia a sviluppare l’OC. L’aumentata espressione del RANKL spiegherebbe il peggioramento dell’osteopenia e l’aumento di calcificazioni vascolari man mano che la malattia progredisce.

Manifestazioni cliniche

La storia naturale dell’osteoartropatia di Charcot è contraddistinta da due differenti fasi di evoluzione clinica: fase acuta attiva e cronica inattiva.

Fase acuta

Rappresenta la fase iniziale di maggiore difficoltà diagnostica e di conseguenza spesso misconosciuta.

Il quadro clinico dell’osteoartropatia di Charcot nella sua fase acuta si caratterizza per la presenza di segni specifici di infiammazione. Il piede coinvolto dal processo osteo-articolare presenta edema, iperemia, aumento della temperatura cutanea con differenza di almeno 2 °C verso il controlaterale. La differenza di temperatura può arrivare anche a 10 °C (Fig 2).

Si può o meno associare una sintomatologia dolorosa locale, sia a riposo che durante il carico, seppur in presenza di neuropatia periferica.

Tale quadro clinico può far seguito ad un precedente trauma per lo più modesto, spesso considerato insignificante quando riferito dal paziente. Inoltre non è infrequente che potrebbe esserci un ritardo di qualche mese tra il trauma e la manifestazione clinica dell’osteoartropatia di Charcot. (86-88)

In accordo alla presenza o meno di alterazioni radiologiche la fase acuta attiva dell’osteoartropatia di Charcot potrebbe essere divisa in uno stadio iniziale ed in uno stadio più avanzato.

Nella fase iniziale è solo il “sospetto clinico” a guidare la diagnosi. Spesso infatti è caratteristica l’assenza di segni radiografici, mentre sono presenti i segni clinici dell’infiammazione del piede. Questa fase, se riconosciuta come tale, può consentire di limitare la naturale progressione della patologia con lassità dei legamenti, erosione della cartilagine e dell’osso subcondrale, fenomeni di sublussazione e limitata mobilità articolare che caratterizzano la fase più avanzata.

L’ulteriore evoluzione del quadro è caratterizzata da dislocazione e frammentazione dell’osso, instabilità articolare fino all’alterazione dell’integrità anatomo-funzionale del piede che rappresenta il passaggio alla fase di deformità o fase cronica dello Charcot.

Fase cronica

La cronicità dell’osteoartropatia di Charcot si caratterizza per evidenti deformità strutturali residue, con instabilità più o meno grave di tipo funzionale, in presenza di una completa remissione dei segni di infiammazione locale ed assenza di differenza di temperatura cutanea rispetto al controlaterale. (fig 3)

La fase cronica può anche esordire con la comparsa di una lesione ulcerativa nella sede di maggiore carico pressorio secondario alla deformità del piede.(fig.4)

La localizzazione dello Charcot varia a seconda delle sedi anatomiche interessate dal processo osteodistruttivo con differenze nel percorso clinico della patologia ma soprattutto nella prognosi.

La sede più frequentemente coinvolta è il mesopiede con una percentuale maggiore del 50%; il retropiede è interessato nel 28% dei casi, la caviglia nel 19%, mentre l’avampiede nel 3% dei casi.(89-91)

Classificazione dell’osteartropatia di Charcot

Per meglio definire l’andamento del processo osteoarticolare dello Charcot sono state nel corso degli anni formulate differenti sistemi di classificazione.

Originariamente la classificazione proposta da Eichenholtz (1966) si basava sull’andamento evolutivo delle immagini radiologiche che distinguevano il percorso della patologia secondo tre distinte fasi: sviluppo, coalescenza e rimodellamento osseo.(92)

  1. I° Stadio (sviluppo) caratterizzato dalla presenza di segni clinici di infiammazione quali: cute calda, iperemia, edema, e segni radiologici di erosione della cartilagine e dell’osso subcondrale, detriti ossei, sublussazione, dislocazione e fratture periarticolari.
  2. II° Stadio (coalescenza) contraddistinto da unariduzionedeisegni di flogosi con diminuzione dell’iperemia, della temperatura cutanea e dell’edema. Sebbene questa seconda fase dal punto di vista clinico potrebbe essere difficile da distinguere dalla prima, si caratterizza da segni radiologici tipici di riassorbimento dei detriti ossei, neoformazione ossea, fusione delle articolazioni, sclerosi ossea.
  3. III° Stadio (rimodellamento) rappresenta il risultato della fase finale di consolidamento osseo delle fratture, della riduzione della sclerosi e della comparsa di grossolane deformità strutturali del piede in assenza di segni clinici di infiammazione.

E’ altresì vero che la fase acuta nella sua espressione più iniziale si può associare alla mancanza di segni alla radiografia, indicativi di un processo già in atto, pertanto è stata successivamente modificata la precedente classificazione aggiungendo lo stadio 0 dell’infiammazione.(93-95)

Stadio 0 (infiammazione) segni clinici: edema, aumento temperatura cutanea, iperemia con assenza di segni radiologici.

Il decorso dell’osteoartropatia di Charcot è sicuramente evolutivo ma la progressione temporale da una fase all’altra varia da settimane a mesi oppure anni.

Sanders and Frykberg classificano l’osteoartropatia di Charcot sulla base del coinvolgimento anatomico del processo osteoarticolare, definendo anche la frequenza del fenomeno e delineando così cinque diverse manifestazioni della patologia.(96,97)

Classificazione anatomica secondo Sanders e Frykberg
TipoSedeFrequenza
IAvampiede: articolazioni metatarso-falangee ed interfalangee15%
IIMesopiede: articolazione tarsometatarsali (art. di Lisfranc)40%
IIIMesopiede: articolazioni tarsali (art. di Chopart)30%
IVRetropiede: articolazione della caviglia10%
VRetropiede: calcagno5%

Il modello I si accompagna spesso ad una lesione ulcerativa plantare in corrispondenza delle teste metatarsali. L’esame radiografico evidenzia segni di di osteopenia, osteolisi, riassorbimento dell’osso corticale iuxarticolare e sublussazione ossea. (fig.5)

Il modello II è una manifestazione clinica molto frequente con interessamento delle articolazioni tarso-metatarsali, delle strutture ossee quali le basi dei metatarsi, i cuneiformi ed il cuboide. All’esame radiografico si evidenziano sublussazioni o fratture, dislocazioni, collasso del mesopiede con l’aspetto tipico del “piede a dondolo” che predispone alla comparsa di lesioni ulcerative plantari nei punti di maggiore carico. (fig.6)

Il modello III coinvolge usualmente l’articolazione navicolocuneiforme (scafoide-cuneiformi), talonavicolare (astragalo-scafoidea), calcaneo-cuboidea, l’osso scafoide ma anche le altre strutture ossee tarsali. Questa manifestazione clinica può anche associarsi al modello II. A livello radiologico le immagini relative a tale condizione sono rappresentative della presenza di osteolisi e frammentazioni ossee maggiormente evidenti a livello scafoide-cuneiforme, detriti ossei sia in sede plantare che dorsale. Una lesione ulcerativa spesso compare nella sede più apicale della deformità strutturale “a dondolo” acquisita dal piede, che corrisponde maggiormente alla protuberanza del cuneiforme mediale e dello scafoide.(fig.7)

Nel modello IV la struttura interessata dal processo distruttivo osteoarticolare è l’articolazione della caviglia con o senza fratture malleolari mediale o laterale. Questa condizione nella sua fase più evolutiva si caratterizza per una marcata lassità legamentosa che conferisce una severa instabilità articolare a cui si associa una altrettanto severa deformità strutturale del piede. Le immagini radiografiche mostrano erosione dell’osso e della cartilagine con crollo dell’articolazione, estese aree di distruzione ossea anche con fratture malleolari, dislocazione della caviglia lateralmente. Clinicamente si assiste ad una protuberanza laterale con medializzazione del piede e successiva ulcerazione a livello malleolare con grave rischio di osteomielite.(fig 8)

Il modello Vprevede il coinvolgimento del calcagno, rappresenta una manifestazione rara dell’osteoartropatia di Charcot. L’espressione clinica più frequente di questa condizione è una frattura dell’osso calcaneare con avulsione del tubercolo posteriore, sebbene non siano interessate le articolazioni. La radiografia evidenzia segni di osteolisi della porzione posteriore del calcagno nella sede di inserzione del tendine d’Achille, frattura con avulsione del tubercolo posteriore. Per stress addizionale da deambulazione, segni di osteolisi potrebbero evidenziarsi anche a livello dell’articolazione scafo-cuneiforme. Clinicamente è presente una tumefazione che dalla zona calcaneare può estendersi fino al mesopiede. (Fig.9)

La definizione anatomica dell’osteoartropatia di Charcot aggiunge un valore prognostico sulla base della struttura osteoarticolare coinvolta.

Rogers et al. hanno infatti proposto che una classificazione dell’osteoartropatia di Charcot relativa alla localizzazione della patologia ed alla sua manifestazione clinica che includa deformità, ulcerazione ed osteomielite, possa meglio delineare da un punto di vista clinico un minore o maggiore rischio di amputazione maggiore. Una condizione clinica di Charcot acuto senza deformità si associa ad un rischio di amputazione molto più basso rispetto ad una localizzazione dello Charcot a livello del mesopiede con deformità e lesione ulcerativa. Così come una condizione di Charcot della caviglia o del retropiede con osteomielite ha una rischio molto elevato di amputazione maggiore (98).

Diagnosi

La diagnosi dell’osteopatia di Charcot è essenzialmente clinica almeno nella sua fase iniziale.

Se da un lato si è constatato che in soggetti diabetici con neuropatia l’osteoartropatia di Charcot possa esordire dopo un trauma anche modesto, è altresì vero che il trauma non rappresenta un prerequisito per l’insorgenza del piede di Charcot.

Un paziente con diabete e neuropatia periferica che manifesti edema, iperemia, aumento di temperatura cutanea del piede e assenza di segni radiologici molto probabilmente ha già in atto un processo di Charcot in fase acuta. Pertanto di fronte a tale condizione clinica, anche se in presenza di dubbio diagnostico, bisognerebbe comunque non escludere che si tratti di una osteoartropatia di Charcot.

L’espressione dello Charcot nella fase acuta più iniziale rappresenta il momento diagnostico più critico perché spesso non supportato da indagini strumentali capaci di dirimere definitivamente il dubbio. Un’attenta anamnesi, la modalità di esordio e l’evoluzione stessa del quadro clinico potranno indirizzare verso una diagnosi più corretta.

Comunque anche nella fase del “sospetto clinico” di una condizione di Charcot acuto, è essenziale non ritardare ulteriormente la messa in atto di un trattamento conservativo al fine di preservare il paziente da successive complicazioni locali. In questa condizione il trattamento più idoneo prevede l’astensione dal carico per limitare o arrestare il processo osteodistruttivo.

Diagnosi clinica

La manifestazione clinica dell’osteoartropatia di Charcot si caratterizza per differenti fasi di presentazione.

Fase acuta

Una modalità tipica di esordio della patologia è rappresentato da un piede neuropatico caldo con unilaterale edema, iperemia con o senza sintomatologia dolorosa locale.

In altre occasioni il quadro clinico dell’osteoartropatia di Charcot si manifesta con una evidente tumefazione del piede che si accompagna ad una deformità strutturale, con associata instabilità funzionale quando il processo ha coinvolto il mesopiede o l’articolazione della caviglia.

Fase cronica

Una manifestazione tipica della cronicità dello Charcot è il “piede a dondolo” secondario all’instaurarsi di una deformità strutturale del mesopiede per cedimento della volta plantare con protusione dei cuneiformi e del cuboide. Tale condizione predispone alla comparsa di lesioni ulcerative nelle sedi di maggior carico pressorio.

L’esame obiettivo di un piede con sospetta osteoatropatia di Charcot, prevede oltre al riconoscimento dei segni di infiammazione (edema, iperemia, aumento temperatura cutanea), comunque aspecifici, la rilevazione della neuropatia sensitivo-motoria mediante la valutazione della sensibilità vibratoria e della sensibilità alla pressione.

Diagnosi strumentale

Termometro

La temperatura cutanea è testata con un apposito termometro, valutando una differenza termica rispetto al piede controlaterale. Una differenza di temperatura di 3° è considerata significativa. (99,100)

Valori elevati di temperatura cutanea sono strettamente correlati con la localizzazione anatomica dell’osteoartropatia acuta di Charcot, come successivamente confermato alle indagini strumentali. Oltre ad un valore diagnostico, il rilevamento della differenza di temperatura cutanea del piede interessato dal processo osteodistruttivo, riveste anche un importante ruolo nel monitoraggio in corso di terapia, e nella definizione della fase clinica di risoluzione del processo stesso.

Nella fase acuta l’aumento di temperatura si associa alla presenza contemporanea di un piede edematoso ed iperemico. Nella fase post-acuta dello Charcot, quando i segni grossolani dell’infiammazione sono assenti, il prematuro ritorno all’attività ed al carico è causa di una riacutizzazione e/o peggioramento del processo osteodistruttivo. Pertanto il monitoraggio della temperatura potrebbe risultare d’aiuto per rilevare quei cambiamenti della temperatura meno eclatanti ma ancora indicativi di un processo in atto.

Un riequilibrio della temperatura tra i due piedi, insieme con segni clinici e radiologici di risoluzione, potrebbe essere usato per meglio definire il proseguo della terapia locale.

Inoltre è stato attribuito ad un incremento della temperatura cutanea un valore predittivo di future ulcerazioni in sedi di pregresse lesioni.(101,102)

Radiografia del piede

La radiografia del piede, eseguita in tre proiezioni (antero-posteriore, laterale ed obliqua), rappresenta una modalità diagnostica capace di identificare una condizione di osteoartropatia di Charcot con segni tipici nelle diverse fasi del processo.

Le immagini radiografiche sono state utilizzate fin dal 1966 per classificare in diversi stadi (I-II-III) l’osteoartropatia di Charcot secondo quanto definito da Eichenholtz. (103)

A tale classificazione è stato successivamente aggiunto lo stadio 0, anche detto “pre-radiografico” in quanto la fase acuta più iniziale dello Charcot si caratterizza per la presenza di segni di infiammazione locali del piede a cui si associano normali immagini radiografiche. (93,104)

Una classificazione dell’osteoartropatia di Charcot basata su immagini radiografiche indicata nel 1991 da Sanders e Frikberg, ha il pregio di proporre una suddivisione anatomica del piede per meglio definire le strutture osteoarticolari coinvolte dal processo osseo-distruttivo. (96)

Lo stadio 0 dello Charcot che corrisponde alla fase acuta più iniziale del processo non è rilevato all’RX del piede. In questo stadio di malattia sarebbe necessario ripetere gli esami radiologici nell’arco di 2-3 settimane per poter evidenziare immagini di fratture da stress, frammentazione ossea e neo-formazione ossea periostale.

Se la radiografia del piede non consente di porre diagnosi di osteoartropatia di Charcot nella sua fase acuta più iniziale è tuttavia utile nel monitorare l’evoluzione del processo osteoarticolare.

RM e TC del piede

La risonanza magnetica (RM) sta diventando sempre più una modalità di scelta per porre diagnosi di osteoartropatia di Charcot, specialmente nella fase acuta più iniziale.

L’RM ha la capacità di fornire accurati dettagli anatomici e particolari peculiari di patologie a carico dei tessuti molli, dei legamenti, del midollo osseo, oltre ad essere utile per guidare un approccio di tipo chirurgico.

L’RM riesce ad evidenziare fratture ed altri segni di danno osseo non evidenziabili all’RX, mostrando non soltanto il danno alle articolazioni ed all’osso ma anche eventuali alterazioni a livello dei tessuti molli.

In uno studio condotto su 20 pazienti diabetici con Charcot del piede (stadio 0-III), la RM mostra, nello stadio 0, segni di danno all’osso come microfratture trabecolari, edema ed effusione dei tessuti molli e delle articolazioni non evidenziate all’RX. Inoltre la RM si dimostra capace di monitorare l’evoluzione della patologia consentendo di definire gli iniziali segnali di riduzione dell’edema dei tessuti molli e delle alterazioni a livello delle strutture ossee in modo più preciso dell’RX. (105)

La risonanza magnetica è infatti capace di rilevare, da un lato la natura del danno osseo evidenziando anche segni di infiammazione a livello dell’osso stesso (edema del midollo subcondrale con o senza microfratture), dall’altro alterazioni a livello dei tessuti molli adiacenti.(106,107)

Inoltre l’RM è particolarmente d’aiuto nella fase più iniziale del processo di Charcot mostrando una significativa correlazione tra l’intensità dell’edema midollare e parametri clinici come l’edema dei tessuti molli ed il dolore.(108)

La maggiore difficoltà diagnostica è rappresentata dalla distinzione dell’osteomielite dall’osteoartropatia di Charcot acuta poiché entrambe mostrano alla risonanza magnetica intensità di segnale midollare simile. Sia l’osteomielite che lo Charcot sono infatti caratterizzati da edema midollare, effusione delle articolazioni ed edema dei tessuti molli circostanti.

Inoltre l’osteoatropatia di Charcot può mostrare due tipologie di immagini che dipendono dalla cronicità o meno del processo osteo-articolare. Infatti la risonanza magnetica riesce meglio a distinguere tra una condizione di osteomielite e uno Charcot in fase cronica. I segni caratteristici dell’osteopatia cronica sono frammentazione della corticale, deformità o sublussazione articolare accompagnati da alterato segnale midollare che si manifesta con bassa intensità di segnale a livello subcondrale nelle sequenze T1 e T2.

Mentre nello Charcot in fase acuta l’alterazione di segnale a livello midollare si manifesta con bassa intensità di segnale in T1 ed alta in T2 come nell’osteomielite. (109,110)

Tuttavia il riconoscimento di particolari segni radiologici associati al quadro clinico ed alla distribuzione anatomica consentono di differenziare una condizione di Charcot da una condizione di osteomielite del piede.

Nell’osteomielite, l’edema midollare tende ad interessare un unico osso con un diffuso coinvolgimento midollare, mentre nell’asteoartropatia di Charcot l’edema midollare tende ad essere periarticolare e subcondrale. La distribuzione del processo è focale nell’osteomielite ed usualmente interessa le superfici di maggior carico come le dita, le teste metarsali e il calcagno, mentre è più diffusa con coinvolgimento di ossa ed articolazioni nello Chracot e più spesso coinvolge il mesopiede. La deformità strutturale è comune nell’osteoartropatia di Charcot a differenza dell’osteomielite, tranne nei casi in cui tale condizione si sovrappone alla neuroartropatia.

Inoltre la presenza clinica di secondari segni quali ulcerazione, ascessi, tragitti fistolosi, indirizzano verso una forma infettiva. (111,112)

Sebbene la TC del piede non sia comunemente indicata in letteratura come modalità diagnostica di scelta per lo studio dell’osteoartropatia di Charcot, tale metodica potrebbe essere di aiuto in alcune particolari situazioni. La TC può evidenziare segni di fratture intra-articolari non visualizzabili all’RX del piede nella fase iniziale del processo.

Inoltre la TC è utile nei casi di trattamento chirurgico avendo un’ottima risoluzione anatomica.

Scintigrafia

Le metodiche scintigrafiche sono usualmente utilizzate per porre diagnosi di osteomielite del piede.

La loro applicazione nella diagnostica dell’osteoartropatia di Charcot potrebbe trovare utilità in situazioni in cui si renda necessario differenziare tale patologia osteoarticolare da un processo infettivo dell’osso.

La scintigrafia ossea in tre o quattro fasi riflette un aumentato turnover dell’osso, mostra segni di iperperfusione ed iperemia focale indicativi di un processo osteomielitico ma allo stesso tempo non è accurata nel distinguere altre condizioni patologiche sempre associate ad una maggiore attività ossea come fratture, osteoartropatia di Charcot e guarigione di processi infettivi.(113,114)

La scintigrafia con leucociti marcati con differenti traccianti si basa sulla proprietà specifica dei leucociti di localizzarsi nei siti di infezione. Tale metodica ha una buona accuratezza (70-80%) nella diagnosi e nel follow-up terapeutico del processo infettivo dell’osso con normalizzazione all’avvenuta guarigione.(115,116)

La scintigrafia con i leucociti marcati, per la sua maggiore specificità nella diagnostica dell’osteomielite, potrebbe essere utile in situazioni in cui sia necessario differenziare una condizione di Charcot da un processo infettivo dell’osso.(117,118)

Il limite maggiore di queste procedure scintigrafiche è però rappresentato da una povera risoluzione spaziale.

Nuove tecniche come la PET/TC o la SPECT/TC potrebbero migliorare la qualità diagnostica attraverso una maggiore correlazione anatomica con l’area di aumentata captazione del radiofarmaco attraverso la fusione di immagini di tipo funzionale (PET) con quelle morfologiche (TC a bassa dose).

La tomografia ad emissione di positroni (PET) usando il fluorodesossiglucosio (18F-FDG) ha trovato ormai da tempo indicazione in patologie tumorali ed in tutte quelle ad aumentato metabolismo del glucosio.

Per quanto riguarda il piede diabetico l’uso di tale procedura è limitato a pochi studi clinici.

Quello che emerge è il ruolo potenziale del 18F-FDG PET nel differenziare l’osteomielite da una condizione di osteoartropatia di Charcot basta sull’intensità del metabolismo del 18F-FDG espresso come valore medio di assorbimento (SUV max).

Uno studio condotto da Hopfener e colleghi ha investigato il ruolo della PET in una valutazione pre- chirurgica di pazienti diabetici con osteoartropatia di Charcot confrontandolo con la risonanza magnetica. Tra i risultati più rilevanti oltre alla dimostrata capacità della PET simile alla RM nell' identificare i siti coinvolti da un processo osteoarticolare di pertinenza dello Charcot, l’abilità di questa metodica nel differenziare tra infiammazione ed infezione dei tessuti molli e tra osteomielite e lesioni ossee da osteopatia di Charcot con un valore di SUV pari a 1.8 (0.5-4.5).(119)

Keidar (120) ha studiato 14 soggetti diabetici con sospetta osteomielite del piede. La diagnosi finale si basava sull’esame istologico. L’esame PET/TC ha rilevato correttamente la presenza di osteomielite in 4 soggetti, un’infezione dei tessuti molli in 5 soggetti, ed assenza di infezione in 4 soggetti. In 1 soggetto la PET/TC ha differenziato un’alterazione dell’osso secondaria ad osteoartropatia di Charcot da un’osteomielite. Inoltre il valore medio standard di assorbimento del 18F-FDG (SUVmax) è risultato di 5.4 (1.4-11) per l’osteomielite, mentre per il solo paziente con Charcot del piede il valore di SUV è stato di 1.4.

In un successivo studio Basu ed altri hanno confermato la capacità della PET nella diagnosi dell’osteartropatia di Charcot e nel differenziare tale condizione da un processo osteomielitico sia in presenza che in assenza di lesione ulcerativa. L’accuratezza e la sensibilità della PET nella diagnosi di Charcot è risultata del 93.8% e del 100% rispettivamente, mentre per la risonanza magnetica sono risultate del 75% e del 76.9%. La differenza tra le due condizioni patologiche viene espressa anche nei valori di SUVmax pari a 1.3 (0.7-2.4) per le lesioni da osteartropatia, pari a 4.3 (2.9-6.2) per l’osteomielite che se complica una preesistente condizione di Charcot arriva ad un valore di SUVmax di 6.5. (121)

I risultati preliminari relativi alla PET e della PET/TC nella diagnosi di osteoatropatia di Charcot sono sicuramente promettenti ma necessitano di ulteriori approfondimenti, soprattutto perché i lavori pubblicati finora mostrano i dati ottenuti in pazienti con CN cronico, mentre ben più alti sarebbero i valori del SUV in presenza di CN acuta. Tali valori tendono a diminuire con il ridursi della flogosi e quindi possono essere un buon parametro per monitorizzare l’evoluzione del quadro clinico.

Terapia medica della CN in fase acuta

Il trattamento dell’OC dipende da molti fattori: lo stadio (122), la localizzazione (123,124), la presenza di ulcera (125) e la possibilità di raggiungere una stabilità e preservare la biomeccanica del piede (126). Altri fattori che possono condizionare le opzioni terapeutiche sono le comorbidità come le malattie cardiovascolari, l’obesità, la nefropatia la presenza di un’ulcera infetta (125,127). Gli obiettivi della terapia consistono nel preservare o raggiungere una stabilità strutturale di piede e caviglia, riducendo al minimo i traumatismi durante la fase infiammatoria e distruttiva; evitare deformità, ulcerazione e coinvolgimento dell’arto controlaterale; garantire l’appoggio plantare per una deambulazione funzionale con calzature e/o ortesi. Gli obiettivi includono inoltre valutare il tipo di paziente che riceve il trattamento: saranno differenti, ad esempio, sulla base dell’autonomia funzionale del paziente stesso.

Il cardine del trattamento nello stadio 0 o 1 dell’OC è rappresentato dall’immobilizzazione e dallo scarico del piede affetto; questo si ottiene al meglio con il confezionamento di un gambaletto a contatto totale (“Total contact cast”-TCC) (124,127-130). La superiorità del TCC nel trattare il danno dell’osso in un piede insensibile è stata dimostrata ripetutamente; tuttavia occorre prestare attenzione a causa dell’incapacità di questi pazienti di segnalare eventuali dolore e/o lesioni trofiche.

Razionale dell’immobilizzazione e dello scarico

Il quadro clinico della fase acuta dell’OC è caratterizzato da segni aspecifici di flogosi; poiché nelle fasi molto iniziali della malattia la radiografia standard spesso non evidenzia alcuna alterazione, la diagnosi può essere ritardata con elevato rischio di comparsa di gravi deformità e instabilità articolari. In stadio 0 soltanto la RM permette di evidenziare un danno iniziale di ossa e articolazioni (128,129,131). L’immagine di edema della midollare visibile nell’OC in stadio 0 è la stessa che si verifica nel danno da stress dell’osso e risponde alla cessazione del trauma ripetuto allo stesso modo di quanto accada in un piede senza neuropatia; questo supporta l’idea che ci sia una relazione di causa-effetto tra trauma ed edema della midollare in entrambe le condizioni (131). Questo ha indotto molti autori a raccomandare l’immobilizzazione e lo scarico del piede anche in assenza di alterazioni radiografiche (132-135). Pertanto oggi un danno dell’osso senza frattura (edema della midollare all’MRI- Stage 0) è un criterio per scaricare un piede neuropatico edematoso poiché il persistere del carico porta a un’evoluzione dell’OC (128,129). Chantelau ha seguito il decorso clinico di 24 pazienti con OC in fase acuta, di cui la metà era in fase iniziale e non presentava fratture, mentre l’altra metà era in fase conclamata con fratture. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a scarico totale con TCC fino a risoluzione dell’edema. Questo studio dimostra che la diagnosi e il trattamento precoci si associano a una più bassa incidenza di fratture complete e deformità gravi, in confronto con diagnosi e trattamento tardivi (129). In un altro studio di Edmonds e colleghi si dimostra l’importanza dello scarico in fase precoce per arrestare la progressione dell’OC in fase acuta. Sono stati seguiti nel tempo 12 pazienti con edema acuto del piede, ragiografia standard negativa e che, in base al quadro riscontrato alla MRI, sono stati divisi in tre gruppi: edema della midollare più o meno associato a cisti subcondrali o a fratture subcondrali. Dopo sei mesi di scarico totale, nessuno dei pazienti presentava sublussazioni alla radiografia né deformità clinicamente evidenti e tutti presentavano una riduzione dell’edema.

Inoltre, a conferma dell’importanza dello scarico, è stato dimostrato che, col persistere del carico su un piede insensibile, queste alterazioni visibili alla MRI progrediscono verso alterazioni di osso e articolazioni visibili alla radiografia standard e gravi deformità di piede e caviglia (128,136,137).

Esistono diversi lavori in letteratura che pongono l’evento traumatico come fattore scatenante dell’OC (127,139,140). Armstrong riporta ad esempio che su 55 pazienti con OC, il 26% era in grado di ricordare un trauma che aveva preceduto l’evento (127).

Pertanto possiamo affermare che quando i pazienti in Stadio 0 sono trattati con lo scarico, l’edema della midollare scompare in 3-6 mesi a seconda dell’estensione del danno e della compliance del paziente; la progressione verso lo Stadio I è evitata; la guarigione avviene senza deformità (128,129,141).

Meccanismo putativo di azione dello scarico e dell’immobilizzazione

Mettendo in scarico un piede nella fase acuta dell’OC, si riduce l’edema e l’infiammazione (142). McGill ha valutato la relazione tra l’andamento clinico e il grado di attività di un piede con OC in fase acuta durante un periodo di 12 mesi in cui 17 pazienti ricevevano lo standard care. Mentre in letteratura è stato ampiamente descritto il decorso clinico dell’OC, non ci sono elementi oggettivi che offrano dei parametri quantitativi su cui basarsi; questo rende più difficile comprendere l’eziologia e la risposta ai trattamenti. McGill ha dimostrato che l’uso di un TCC riduce l’infiammazione in sei mesi, correlando i parametri clinici (la differenza di temperatura tra i due piedi) con parametri quantitativi ( Scintigrafia con Tc), fornendo così un’informazione quantitativa sull’evoluzione dell’OC in 12 mesi. In questo studio si evidenzia una forte correlazione (statisticamente significativa) tra la differenza di temperatura e la captazione del Tc nel piede affetto rispetto al controlaterale: al 12° mese, comunque, il piede affetto manteneva ancora un 30% di captazione (141).

Tutte queste osservazioni hanno incoraggiato l’uso dello scarico per trattare questa patologia poiché non solo riduce i traumatismi che inevitabilmente si verificano durante la deambulazione non protetta, ma spegne il processo infiammatorio che altrimenti si amplificherebbe.

Criteri per l’immobilizzazione e lo scarico

In passato si riteneva necessario mettere in scarico un piede con OC in fase acuta solo nello stadio I e II, quando cioè erano visibili chiare alterazioni ossee alla radiografia standard (4, 6, 8, 18). Attualmente, come già detto in precedenza, anche danni dell’osso senza evidenti fratture (come l’edema della midollare) rappresentano un criterio per attuare uno scarico in un piede neuropatico edematoso, poiché il persistere del carico porta ad un’evoluzione del quadro clinico con il manifestarsi di fratture complete (137). Pertanto alcuni autori (137,141,143) raccomandano l’uso della MRI piuttosto che della radiografia standard per pazienti con edema acuto di un piede neuropatico e concordano con Thompson che suggerisce l’immediato confezionamento di un TCC anche in assenza di fratture evidenti (140).

Chantelau dimostra che mettendo in scarico 12 pazienti con edema della midollare alla MRI e radiografia standard negativa, si otteneva la risoluzione dell’edema e la guarigione in 17 settimane, evitando fratture e deformità; l’edema della midollare infatti suggerisce un danno da stress dell’osso, sebbene manchi il dolore. Una relazione di causa-effetto tra il trauma e queste alterazioni visibili alla MRI è supportata ulteriormente dalla reversibilità di tali alterazioni con l’immobilizzazione e lo scarico, in genere in 3-6 mesi (141). Oggi possiamo dire, come affermava Giurini nel 1991 (133), che l’OC può essere efficacemente curata se trattata in fase 0, prima che avvenga la dissoluzione dell’osso, con lo stesso atteggiamento terapeutico di ogni lesione da stress, cioè con lo scarico e l’immobilizzazione per mesi.

Il gambaletto in vetroresina a contatto totale (TCC) e oggi considerato il “gold standard” del trattamento dell’OC in fase acuta.Il TCC è un gambaletto su misura poco imbottito che garantisce il contatto con l’intera superficie plantare del piede e con la gamba; in tal modo disperde il carico su tutta la pianta del piede, riducendolo su un’area isolata. Lo scopo è proteggere e mettere a riposo il piede durante la fase infiammatoria e distruttiva, finché il quadro infiammatorio non è risolto (144). I vantaggi del TCC sono rappresentati dal fatto che il paziente ha una “forzata compliance”; le pressioni plantari sono ridotte e meglio distribuite; l’edema si riduce. Molti autori raccomandano fortemente l’astensione totale dal carico in Stadio I, mentre l’arto è immobilizzato in un TCC (145-147). Chantelau sostiene che un TCC rigido piuttosto che morbido o semirigido è consigliabile per la guarigione dell’osso perché riduce i picchi di pressione plantari, le forze di taglio e i movimenti interframmentari (144). Tuttavia molti pazienti diabetici con OC tendono a non avere una buona compliance rispetto alle nostre raccomandazioni perché su di essi gravano molte comorbidità: un alto BMI, la perdita di sensibilità propriocettiva, l’ipotensione posturale, il fatto che una sedia a rotelle non sia praticabile in molte case.

Pertanto alcuni autori hanno suggerito un carico parziale durante la fase acuta iniziale dell’OC (124,127,144,148).

Sinacore ha condotto uno studio retrospettivo su 30 pazienti con OC acuta immobilizzati con un TCC con l’autorizzazione a deambulare con l’aiuto di stampelle; il tempo medio di guarigione era di 3 mesi, con risultati sovrapponibili allo scarico totale (124).

Armstrong ha osservato 55 pazienti affetti da diabete tipo 2 e OC in fase acuta e ha permesso loro di deambulare con un TCC senza l’ausilio di stampelle. In tutti i pazienti si aveva la guarigione senza deformità, sebbene in tempi più lunghi rispetto al lavoro precedente ( 6.5 settimane in più) (127).

Pinzur ha dimostrato che 10 pazienti con un’OC del mesopiede in stadio I , tutti sovrappeso e con difficoltà a mantenere lo scarico totale con TCC sono guariti in 5.8 settimane e hanno raggiunto una stabilità tale da indossare calzature in 12 settimane (148).Il TCC deve essere applicato da personale esperto e riconfezionato dopo una settimana dalla prima applicazione, sia che il paziente carichi o meno, per adattarlo alla riduzione dell’edema, al fine di garantire l’immobilizzazione e il contatto totale. Il controllo del TCC deve essere effettuato ogni 2 settimane; il monitoraggio deve essere stretto, con cambio di strategia terapeutica se la deformità progredisce nonostante il gambaletto. L’immoblizzazione per 5-6 mesi non è insolita (19±11 settimane), e pazienti con coinvolgimento bilaterale richiedono tempi più lunghi (28±15 settimane). Il tempo necessario per tornare a indossare una calzatura è indipendente dalla sede anatomica coinvolta (127). Stabilire la durata del trattamento è reso difficile anche da una chiara definizione di guarigione. Guarigione potrebbe essere definita come assenza di recidive, ma anche la definizione di recidiva non sempre è chiara. Il tempo medio di trattamento di un’OC in fase acuta senza fratture è di 3-6 mesi (129,143,145,148).

La durata varia a seconda della compliance del paziente al TCC, dell’estensione del danno osseo e della sede. Sinacore dimostra che mesopiede e caviglia necessitano di tempi più lunghi rispetto a retropiede e avampiede (124). La durata media di trattamento per OC con fratture è di 20 mesi (125,127,129,143). Saltzman in uno studio retrospettivo dimostra che il 23% dei pazienti ha richiesto tempi più lunghi (>18 mesi) e che la prevalenza di Charcot dell’ arto controlaterale era del 10,4%. Nessuno dei seguenti fattori influenzava il tempo di necessaria immobilizzazione: l’età, il tipo di diabete, la sede coinvolta, la presenza di nefropatia. Il rischio di amputazione dipendeva dall’abilità di non creare lesioni di continuo perché la presenza di ulcera aumentava il rischio di un’eventuale amputazione (125).

Nella pratica clinica, tuttavia, esistono situazioni in cui lo standard care non è applicabile:pazienti con deficit deambulatori (ictus pregresso, amputazione controlaterale), pazienti con gravi limitazioni visive, grandi obesi o pazienti non “complianti”. Esistono presidi alternativi al TCC in vetroresina che sono rappresentati dai gambaletti removibili, più accettati dal paziente perché gli consente di poterlo rimuovere durante la notte e di controllare l’integrità della cute; inoltre è possibile creare adattamenti personalizzati per alloggiare deformità; all’interno può essere applicata un’ortesi su misura con materiali comunemente usati (come il ppt) (149-151). Inoltre, sebbene il TCC rappresenti il presidio di scelta, molti clinici evitano di confezionarlo: infatti è necessario un personale esperto al fine di evitare irritazioni cutanee o addirittura nuove lesioni ulcerative (152); inoltre, richiede tempi piuttosto lunghi di applicazione e di rimozione (153). Un esempio di apparecchio di scarico rimovibile è lo stivale pneumatico: presenta un guscio semirigido per fornire protezione e immobilizzazione e per potenziare lo scarico plantare, distribuendo uniformemente il peso del corpo. (fig.9)

Lo stivale pneumatico, inoltre, avendo cuscinetti ad aria nel guscio semirigido, può dare una conformazione di contatto totale, riduce l’edema e le forze di taglio. I cuscinetti ad aria multipli, gonfiati su misura secondo un indicatore di pressione, garantiscono pertanto una compressione omogenea. La suola è arrotondata (a dondolo) al fine di ridurre ulteriormente la pressione plantare.

Alcuni Autori hanno registrato la maggiore riduzione media nelle pressioni di picco dell’avampiede usando lo stivale pneumatico (34).

Se si decide di usare un gambaletto removibile nel trattamento di un’OC in fase 0 o I, è fortemente raccomandato di renderlo irremovibile per limitare l’evoluzione del processo distruttivo (154). Il TCC potrebbe avere conseguenze sfavorevoli sull’arto non affetto; alcuni autori raccomandano l’immobilizzazione profilattica dell’arto controlaterale per ridurre il rischio di fratture: infatti è stata riportata un’incidenza del 72% di fratture dell’arto controlaterale in popolazioni ad alto rischio (155).

Inoltre, l’aumentato carico sull’arto controlaterale aumenta il rischio di ulcerazione e di OC dello stesso (nel 9% dei casi l’OC è bilaterale) (127).

Come monitorare la risposta allo scarico

In passato la risposta all’immobilizzazione e allo scarico di una arto affetto da OC in fase acuta si basava, oltre che sulla risoluzione dei paramentri infiammatori (risoluzione dell’edema e del dolore), sul controllo della temperatura attraverso un termometro a infrarossi, monitorando la differenza di temperatura tra il piede affetto e il controlaterale (127,139,142,156); quando tale differenza era stabilmente inferiore a 2°C per almeno un mese ed erano evidenti segni di consolidamento e rimodellamento dell’osso alla radiografia standard, si poteva ragionevolmente pensare di poter progressivamente autorizzare il carico al paziente (125,127). Tuttavia questi criteri erano associati a un alto tasso di apparenti recidive (125,127). Una metodica più fine di follow-up è la Risonanza Magnetica, specie in assenza di fratture; infatti a volte con il ritorno al carico la RM evidenzia un residuo edema della midollare che non è associato a rilevanti sintomi clinici. Pertanto la durata dell’immobilizzazione deve essere determinata dalla RM e probabilmente dovrebbe essere più lunga di quanto suggerito dalla clinica e dalla radiografia standard (145).

Il nostro gruppo di lavoro sta valutando l’utilizzo della PET/TC scan come utile strumento per confortare la diagnosi di OC in fase 0, associata alla RM, e come strumento di follow-up per monitorare la risposta allo scarico. Inoltre, la PET/TC scan, attraverso il calcolo del SUV (“standard uptake value”), offre un dato quantitativo che permette di valutare l’entità dell’accumulo del tracciante (e, grazie all’integrazione con la TC, anche la sede) e di stimarne le variazioni in risposta allo scarico. Modificazioni del SUV potrebbero essere utili in futuro anche per testare l’effetto di nuovi farmaci. A nostro parere la PET/TC non sostituisce la MRI nella diagnosi e nella risposta alla terapia dell’OC in fase acuta, ma è uno strumento in più che può fornire informazioni cliniche aggiuntive.

Terapia farmacologica dell’OC in fase acuta

Farmaci che possano inibire il patologico riassorbimento dell’osso rappresenterebbero una ovvia opzione terapeutica in una situazione clinica caratterizzata da un aumentato turnover osseo. I farmaci più comunemente usati in tal senso, esistenti dagli anni ’60, sono i Bisfosfonati.

I Bisfosfonati sono potenti inibitori del riassorbimento osseo, utilizzati nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi e di altre malattie caratterizzate da un aumentato rimodellamento dell'osso.

Si distinguono i bisfosfonati di prima generazione, l'etidronato, utilizzato inizialmente per inibire le calcificazioni ectopiche e successivamente come farmaco antiriassorbitivo, quelli di seconda generazione (clodronato) che hanno una preminente azione inibente il riassorbimento osseo rispetto a quella che ostacola la mineralizzazione e quelli di terza generazione (aminobisfosfonati) come il pamidronato, l'alendronato, il neridronato, il tiludronato, il risedronato, lo zoledronato etc.(158).
Il meccanismo responsabile dell'attività antiriassorbitiva dei bisfosfonati non è ancora completamente conosciuto, anche se negli ultimi anni sono stati fatti numerosi progressi. Sembra però ormai accertato che l’azione in vivo sull’osso non sia correlata alle proprietà chimico-fisiche dei bisfosfonati.

I bisfosfonati si legano tenacemente ai cristalli di idrossiapatite solo quando le superfici ossee sono soggette a rimodellamento e sono così esposte all'ambiente extracellulare. La localizzazione elettiva dei bisfosfonati sembra avvenire al di sotto degli osteoclasti, dove essi raggiungono concentrazioni estremamente elevate. Durante la fase di riassorbimento, l'osteoclasta acidifica la matrice dell'osso causando la dissoluzione dei cristalli di idrossiapatite e quindi la liberazione del bisfosfonato che si era ancorato ai cristalli stessi. Una volta che il bisfosfonato è stato liberato dalla matrice dell'osso, può venire a contatto con gli osteoclasti ed inibire il loro potere di riassorbimento(158,159).

I bisfosfonati somministrati per os sono caratterizzati da uno scarso assorbimento intestinale, non superiore al 10%. L’emivita dei bisfosfonati è breve. Una percentuale compresa tra il 20 e il 50% della quota assorbita è captata dall’osso entro 12-24 ore, il resto viene rapidamente escreto con le urine.

I bisfosfonati si depositano nello scheletro, nei siti di rimodellamento, in misura variabile, dipendente dal turnover osseo. Essi permangono a lungo a livello scheletrico; la loro eliminazione infatti è molto lenta, ed è stata calcolata una emivita nello scheletro di diversi anni (159).

In uno studio non controllato di sei pazienti con osteoartropatia in fase attiva, Selby et al hanno dimostrato una significativa riduzione di temperatura e dei livelli di fosfatasi alcalina dopo infusione di pamidronato per 10 settimane (160). A parte il numero ridotto di casi trattati, tale studio ha il limite di non avere un gruppo di controllo, di non aver dosato i markers sierici dell’attività osteoclastica e di non aver confrontato l’efficacia del trattamento con quella del semplice scarico dell’arto. Più recentemente è stato pubblicato uno studio randomizzato e controllato, a doppio cieco, a 12 mesi di una singola infusione di 90 mg di pamidronato in 39 pazienti con osteoartropatia attiva. Dopo infusione, i markers di turnover osseo (deossipiridinolina urinaria e isoenzima osseo della fosfatasi alcalina) e la temperatura cutanea sono diminuiti sia nel gruppo di controllo che in quello trattato, sebbene in quest’ultimo la riduzione sia stata più marcata: infatti si è verificata una riduzione di temperatura in 2 settimane in entrambi i gruppi, ma nel gruppo trattato c’è stata un’ulteriore riduzione nelle 4 settimane successive (161).

Un gruppo di lavoro italianoha condotto uno studio randomizzato e controllato su 20 pazienti con OC acuta di cui 11 trattati con 70 mg alendronato a settimana per os e lo standard care e 9 pazienti trattati solo con lo standard care. La durata del trattamento è stata di 6 mesi.Al tempo zero e dopo 6 mesi è stato condotto uno studio della densità ossea delle regioni lombare e femorale e di entrambi i piedi e sono stati dosati i markers di riassorbimento osseo. Dopo sei mesi di trattamento nel gruppo trattato, oltre a una riduzione significativa di temperatura del piede affetto, la BMD era aumentata non solo a livello sistemico, ma anche a livello del piede e soprattutto a livello delle falangi, sede maggiormente colpita; è quindi ipotizzabile che il trattamento con bisfosfonati sia più efficace laddove il rimaneggiamento dell’osso risulti più accentuato. Inoltre, la riduzione del turnover osseo nel gruppo trattato è dimostrata dall’aumentata BMD e dalla riduzione dei markers biochimici ( beta cross-laps, fosfatasi alcalina totale e ossea,OH-prolina urinaria) (162).

Un altro farmaco che potrebbe essere utile per le sue proprietà inibitorie sul riassorbimento osseo è la calcitonina. La calcitonina è un peptide di 32 aminoacidi che ha un effetto inibitorio diretto sugli osteoclasti attraverso un meccanismo recettoriale; ad alte dosi ( calcitonina di salmone) determina una down-regulation dei recettori e un fenomeno di escape. Il principale effetto sull’attività osteoclastica sarebbe: l’inibizione della motilità citoplasmatica, dell’attività secretoria degli ostoclasti e una riduzione di numero (163). La calcitonina è meno usata dei bisfosfonati per il trattamento dell’osteoporosi per la sua via di somministrazione parenterale (sottocutanea o intranasale); i vantaggi rispetto ai bisfosfonati consistono nella possibile stimolazione di neoformazione ossea e nel suo utilizzo anche in caso di insufficienza renale. Bem e colleghi ha condotto uno studio controllato randomizzato su 32 pazienti con OC acuta a cui sono stati somministrati 200UI/die di calcitonina intranasale e calcio per os versus calcio per os e standard care. I risultati dimostravano una riduzione significativa del peptide C-terminale del collagene tipo 1 e dell’isoenzima osseo della fosfatasi alcalina nei primi 3 mesi, mentre non c’era differenza significativa tra i due gruppi a sei mesi (164). Altri farmaci di probabile efficacia potrebbero essere gli antagonisti del TNF-α (Infliximab, Etanercept) così come i corticosteroidi ad alte dosi che riducono l’espressione del NF-kappaB (Metilprednisolone), ma mancano esperienze cliniche. Future terapie mediche antiinfiammatorie potrebbe anche includere inibitori del RANKL (denosumab), NF-kappaB e IL-1beta, che sono stati usati in studi su animali affetti da artrite infiammatoria (165).

Per quanto riguarda l’elettrostimolazione, è stata testata clinicamente per favorire la guarigione delle fratture nella fase acuta dell’OC; Grady e colleghi hanno dimostrato che, quando usata nel periodo iniziale dell’immobilizzazione, si aveva un miglioramento dei segni clinici (166). Infine, in un gruppo di pazienti con OC si è rivelata utile una terapia con ultrasuoni a bassa intensità in associazione al trattamento convenzionale (167).

Terapia dell'osteoartropatia di Charcot in fase cronica

Gli obiettivi del trattamento della fase cronica consistono nella riduzione delle pressioni plantari, nel preservare l’integrità della cute e garantire la stabilità del piede.

La presenza di osteoartropatia di Charcot aumenta il rischio relativo di ulcerazione di 3,5 volte (168); pertanto, in fase cronica, il principale obbiettivo della terapia è quello di prevenire l’ulcerazione del piede.

Ortesi e calzature

Dopo l’immobilizzazione attraverso gambaletto gessato, una volta che il processo attivo si è arrestato e siamo nella fase di quiescenza, il paziente può gradualmente cominciare a deambulare usando un gambaletto removibile e finalmente una calzatura adeguata.

E’ consigliabile eseguire il passaggio ad un gambaletto rimovibile quando il gradiente di temperatura cutanea tra piede affetto e arto controlaterale sia di 1° per due settimane consecutive.

Il passaggio invece da un gambaletto removibile ad una calzatura definitiva richiede la stabilità per un mese della temperatura dell’arto interessato confrontato con il controlaterale.

Nella fase di transizione è possibile anche l’uso di un’ortesi che sostenga il tendine della rotula (“patellar tendon-bearing”) o l’uso di stampelle, al fine di consentire un carico parziale (127,169-171). Deve essere posta particolare attenzione nel prevenire fratture neuropatiche dell’osso osteopenico, specialmente dopo un lungo periodo di immobilizzazione.

Una precoce ripresa del carico potrebbe, in casi eccezionali, causare la riattivazione della fase acuta nella stessa articolazione o in altre adiacenti.

Le caratteristiche delle calzature, in genere, dipendono dal grado di deformità che questi piedi ad alto rischio di ulcerazione presentano. La calzatura ideale è costituita da una suola rigida ad angolo di battuta anteriore per permettere il rotolamento del passo e ridurre il frizionamento a livello metatarso-falangeo; la tomaia deve essere di pelle morbida, deformabile, senza cuciture interne; deve essere extra-fonda, con un’altezza di almeno 4 cm nella regione anteriore per permettere l’alloggiamento delle dita a martello; la calzata, cioè il rapporto tra la pianta e la volta della tomaia, deve essere sufficiente a contenere un plantare senza creare frizioni.

La calzatura deve essere allacciata con stringhe o con velcro affinché sia ottimale la presa sul collo del piede, evitando così lo scivolamento anteriore e il fisiologico sollevamento del tallone durante il passo.

Ad ogni modo, tutti i piedi con osteoartropatia necessitano di una controlli costanti e calzature adeguate per tutta la vita, al fine di prevenire l’ulcerazione.

Per l’esecuzione corretta di tali protesi personalizzate, ci si avvale di pedane computerizzate per l’analisi statica e dinamica del passo. Il plantare ideale è costituito da uno strato interno fatto di materiale morbido, tale da assorbire le pressioni del piede e cioè ridurre lo shock (forze perpendicolari) e lo stress (forze trasversali); questo strato deve essere traspirante e anallergico; uno strato intermedio, elastico e sufficientemente stabile nella forma anche sotto il carico del peso (cioè dotato di “memoria”); uno strato esterno rigido, di supporto, utile per il miglior controllo funzionale del piede.

Il plantare deve avere uno spessore minimo per garantire lo scarico, in funzione anche della conformazione del piede: un piede cavo, ad esempi, necessita di un plantare più spesso.

Il plantare deve sempre essere fatto a contatto totale, su calco (ossia su misura): il paziente imprime la propria impronta stando seduto; si esegue un calco in gesso dell’impronta stessa; si riveste il calco con materiali termoformabili, lavorabili a caldo; si rifinisce il plantare fino a renderlo idoneo alla calzatura. Ogni plantare deve nascere per essere alloggiato in una calzatura, pertanto non è corretto prescrivere l’uno senza l’altra.

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